诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了 。
你或身边人正在用的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献 。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家）。
一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖
2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关 。
1998年 ，已经是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端 。
过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。
虽然相关药物 的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建 的难度也在指数级地上升 。
虽然有 的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子，但要实现工业化几乎不可能 。
有机催化 是一个复杂的过程 ，涉及到诸多 的步骤 。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高 ，这还 是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。
点击化学的确定也并非一蹴而就 的 ，经过三年的沉淀 ，到了2001年，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。
点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子 。
夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样 的复杂化合物。
大自然创造分子 的多样性是远远超过人类 的 ，她总是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成 的 。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？
大自然有 的是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。
他的最终目标 ， 是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」 的工作 ，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化 ，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害 的副产品
反应有很强 的立体选择性
反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年 的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应 的潜力是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔 ：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深 的一位科学家 。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大 的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。
三唑 是各类药品 、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去 的研发，生产三唑 的过程中 ，总是会产生大量的副产品 。而这个意外过程，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。
三 、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过 ，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。
虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度 。
她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。
这便 是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关 。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年的时间 。
后来 ，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。
巧合是 ，这个最佳化学手柄 ，正是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构。
虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代 的 ，但她依旧不满意，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。
就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式 。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学 的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域 。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素 的原理 。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个 是可以直接在人体内 的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
瑞幸回应进入新加坡市场：进行前期开拓测试 ，业务核心仍在中国******
新京报讯(记者王子扬)1月12日 ，针对进入新加坡市场一事 ，瑞幸咖啡方面向新京报记者表示 ，目前正在进行新加坡市场 的前期开拓测试 ，瑞幸咖啡的业务核心仍聚焦在中国市场 。
据了解，此前 ，瑞幸咖啡在招聘网站上发布招聘信息显示 ，瑞幸咖啡招聘新加坡门店经理，薪资为3800新元-4900新元(约合1.9万元-2.5万元人民币) 。同时 ，瑞幸咖啡还将招聘市场经理、项目经理 、高级工程师等职位，这些岗位 的应聘要求略高 ，薪资尚未披露。
在中国市场 ，瑞幸咖啡采用“自营+联营”并进 的门店策略，两种模式形成高度互补 ，加速门店在全国范围内的布局 。2022年第三季度财报显示，截至9月底 ，瑞幸咖啡门店总数达7846家。
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